【摘要】目的：從政府監(jiān)管的角度對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質量管理體系中與滅菌控制有關的常見缺陷進行分析，并對監(jiān)管要點進行梳理，旨在為政府監(jiān)管人員的現(xiàn)場檢查和生產(chǎn)企業(yè)從業(yè)人員的自查自糾提供參考。方法：對近2 年來本人參與的無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)GMP 檢查結果和經(jīng)驗進行匯總，對其中與滅菌控制有關的不符合項進行分析和總結。結果和結論：梳理出10 大方面共計53 種常見共性缺陷，總結出7 大監(jiān)管要點。
【關鍵詞】醫(yī)療器械；GMP ；滅菌控制；環(huán)氧乙烷
無菌醫(yī)療器械是一種無活微生物的產(chǎn)品。當醫(yī)療器械必須以無菌的形式提供時，在其滅菌前應將各種非預期的微生物污染降至最低。滅菌的目的就是滅活微生物，將非無菌產(chǎn)品轉變?yōu)闊o菌產(chǎn)品。滅菌過程作為無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)的特殊過程，是醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中需要定期驗證和重點控制的過程[1]。環(huán)氧乙烷滅菌是醫(yī)療器械領域最常用的滅菌方法之一，目前大多數(shù)無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)普遍采用環(huán)氧乙烷滅菌。本人自擔任醫(yī)療器械GMP 檢查員工作以來，參與過多次無菌醫(yī)療器械GMP 現(xiàn)場檢查，現(xiàn)將本人近年來參與的現(xiàn)場檢查中與環(huán)氧乙烷滅菌控制方面的監(jiān)管經(jīng)驗分析總結如下。
1、環(huán)氧乙烷滅菌方法簡析
環(huán)氧乙烷（EO） 是一種烷化劑，穿透力強，可穿透絕大多數(shù)包裝材料和聚合材料。廣泛認同的成分包括純EO 和EO 與二氧化碳或氮氣的混合物?？蓱糜诖蠖鄶?shù)不耐高溫、不耐濕的包裝材料和生物醫(yī)用高分子材料的滅菌，被認為是一種滅菌效果最好的化學滅菌劑，可殺死所有微生物包括細菌以及芽孢[2]。但是，EO 屬于有毒、易燃、易爆物質，因此，在使用時要格外的小心。以下對EO 滅菌的優(yōu)缺點做一簡要梳理，參見表1。
2、無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)滅菌控制常見缺陷分析及監(jiān)管要點梳理
2.1 滅菌控制常見不符合項特征及其判定依據(jù)
通過對2017~2018 年來筆者實際參與的及從各地藥監(jiān)部門公開的共計40 余家無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)GMP 檢查結果進行匯總，調(diào)取其中與EO 滅菌控制有關的不符合項，依據(jù)國家藥監(jiān)局規(guī)范性文件及相關法規(guī)標準，對各個不符合項按照特征類型及判定依據(jù)進行歸類合并，最終形成滅菌確認、倉儲管理、滅菌過程控制、滅菌殘留控制、文件管理、設備管理、人員管理、銷售管理、采購管理、留樣管理10 大方面的共性缺陷表（表2），從中可以看出，EO 滅菌控制的常見共性缺陷數(shù)量眾多，分布廣泛，涵蓋了采購、生產(chǎn)、檢驗、倉儲、銷售的生產(chǎn)質量管理體系全流程。反映出生產(chǎn)企業(yè)相關從業(yè)人員對于近年來國家藥監(jiān)局發(fā)布的配套指導原則、指南及相關行業(yè)標準具體要求的正確理解上還存在較大偏差，在執(zhí)行上仍有很大改進空間（表2）。
2.2 共性缺陷類型占比分析
進一步統(tǒng)計可看出，滅菌控制常見共性缺陷數(shù)量多達53 種，其中以滅菌確認、倉儲管理、滅菌過程控制3 個方面的共性缺陷數(shù)量最多，占比分別為26%、19% 和17%，三者合計占比達到了62%（圖1）。一方面反映出生產(chǎn)企業(yè)對滅菌設備的系統(tǒng)設計、安裝和驗證方面經(jīng)驗的嚴重不足，過分依賴供應商；另一方面也反映出滅菌操作人員缺乏系統(tǒng)培訓，在按照法規(guī)標準要求制定適合本企業(yè)產(chǎn)品的滅菌工藝文件、操作規(guī)程、檢驗規(guī)程，并嚴格按照文件要求進行記錄方面意識薄弱，能省就省，成為滅菌安全性和有效性的隱患。
2.3 滅菌控制GMP監(jiān)管要點梳理
根據(jù)以上常見共性缺陷的分析，結合本人實際檢查經(jīng)驗，現(xiàn)針對無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的滅菌控制環(huán)節(jié)，總結出以下7 條監(jiān)管要點：
（1）人員
滅菌控制相關崗位操作人員和檢驗人員是否經(jīng)過專業(yè)技術培訓，是否具備實際操作技能，是否按規(guī)定進行定期體檢。
（2）設施
滅菌車間是否設置在專用房間內(nèi)，是否有相應的安全、通風和排毒設施；EO 存儲區(qū)域是否獨立和通風；解析是否在獨立的柜室或房間內(nèi)進行。
（3）設計開發(fā)
是否進行了滅菌確認，包括安裝確認、運行確認和性能確認；是否對再確認啟動的條件和周期進行了文件規(guī)定；滅菌確認報告中是否規(guī)定了滅菌參數(shù)和無菌保證水平、滅菌產(chǎn)品的呈現(xiàn)形式、產(chǎn)品的裝載模式、解析的條件、產(chǎn)品的初始污染菌和微粒污染的可接受水平，微生物性能驗證中是否對生物指示劑枯草桿菌芽孢放置分布進行了規(guī)定。
（4）文件控制
是否制定批號管理文件，并對生產(chǎn)批號和滅菌批號的組批方式進行規(guī)定；文件是否都有審核人和批準人簽字，記錄是否都有操作人員和復核人員簽字。
（5）生產(chǎn)管理
滅菌記錄中是否完整記載每批產(chǎn)品的滅菌參數(shù)（ 滅菌溫度、相對濕度、EO暴露時間、EO 濃度等）、有關設備編號、滅菌日期、操作人員與復核人員簽名。
（6）質量控制
是否明確EO 滅菌殘留量的控制水平及檢驗方法，是否具備EO 殘留量的檢驗能力并按規(guī)定進行檢驗；滅菌設備上的計量器具、滅菌前后用到的檢驗設備是否按規(guī)定進行了定期校驗并處于有效期內(nèi)。
（7）銷售
銷售記錄表單中是否完整記載產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號、數(shù)量、批號、有效期、購貨單位名稱、地址、聯(lián)系方式。
以上要點基本覆蓋了政府監(jiān)管人員最常關注的現(xiàn)場檢查切入點，通過這些切入點，監(jiān)管人員可以更高效地發(fā)現(xiàn)滅菌控制環(huán)節(jié)的主要問題，并通過一系列溯源實現(xiàn)對整個生產(chǎn)質量管理體系的全面監(jiān)督檢查。
3、討 論
2018 年是醫(yī)療器械GMP 全面鋪開的元年，也是醫(yī)療監(jiān)管加強加嚴的關鍵之年。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)作為近幾年醫(yī)療器械GMP“飛檢”的重災區(qū)，越來越受到關注。對于無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，滅菌控制往往是無法回避也是需要重點研究的系統(tǒng)工程。通過本文的分析和研究，我們從監(jiān)管的角度梳理出了無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)與滅菌控制有關的10大方面53 種常見共性缺陷，并總結出7 大監(jiān)管要點。對于生產(chǎn)企業(yè)從業(yè)人員，通過對這些共性缺陷及其判定依據(jù)的詳細了解，加上對以上監(jiān)管要點的認真掌握，日常再配合法規(guī)標準的對照學習自查自糾，便可以快速提升企業(yè)的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)質量管理水平。而對于政府監(jiān)管人員，系統(tǒng)了解法規(guī)標準的判定準則，掌握滅菌控制常見共性缺陷的特征，也將有利于統(tǒng)一判定尺度，提升檢查效率。